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光学生物感测器技术动向与期待

【作者: 盧傑瑞】2023年09月20日 星期三

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近年来,伴随着医疗手法已从治疗医学转向预防医学,对高感度生物感测技术的需求不断增加。例如,透过比以往更高灵敏度的检测疾病的生物分子,可提早发现疾病,从而及时采取各种医疗措施来延长健康预期寿命。此外,在COVID-19和後COVID时代,对於生物感测的应用需要更高的灵敏度,来达到防止各种变异病毒的散播感染。其中,利用高感度光学生物感测技术所开发出的穿戴式产品,也就成为预防医学领域中备受关注的技术。


先进的光学生物感测元件已经被广泛的应用,包括医疗健康监测、远端监测、家庭照护、疾病检测、农药残留现场监测等。尤其对於监测血压、血氧、体温、血糖、体液、脉搏和心率、电解质、药物、内分泌和代谢等的医疗健康监测方面,近年来更是光学生物感测元件最大的应用市场,而所展现出来的各种产品外貌,包括智慧手表、手套、贴片、纹身、面罩、腕带、衣服和血糖机。



图一 : 1980年穿戴式产品用感测技术的演变和历史(source:Science translational medicine;作者整理)
图一 : 1980年穿戴式产品用感测技术的演变和历史(source:Science translational medicine;作者整理)

各式的光学生物感测器

光学生物感测器主要是透过测量波长、相位和强度的变化来测量各种变化,包括化学、物理和生物变化。所以关键组件包括了软性基板、将一种讯号转换为另一种讯号的感测结构以及目标分析物。


为了提高感测器的性能,需要自组装单层、多孔材料以及水凝胶或聚合物涂层。对於各种生物感测器设计,已经有各种二维材料,包括碳和碳衍生的奈米材料,以及过渡金属二硫化物基材料被开发出来。也因此,基於不同的量测目标采用了不同的原理与材料,开发出各种光学生物感测元件来达到所期??的量测结果。以下将简单说明目前较为主流的几种光学生物感测元件技术与结构。


色度感测器

色度生物感测器是一种基於水凝胶的表皮多讯号感测器,该水凝胶是利用各种二元溶剂(例如甘油和水)中用单宁酸、聚丙烯酸和聚丙烯?涞,涂覆纤维素奈米晶体而制成的,经过20℃长期保存45天候,可产生良好的附着力、拉伸性、透明度,更可同时监测pH、温度和光周(light simultaneously),主要用於监测汗液生物标志,包括氯化物(25~100 mM)、葡萄糖(25~100 μm)、pH值(5.0~6.5)和乳酸浓度(5~20 mM),以及出汗率、流失量和温度(32~37。C)。


萤光感测器

利用萤光技术的微流体生物感测器,可用来量测汗液中氯化物、钠和锌的浓度。如图二所示,将检体和萤光试剂放置在微室内,当汗液和萤光形成混合物时,可从萤光微室中去除遮光膜,并利用智慧手机的光学模组捕获微室的萤光影像。采用纤维素材料的萤光穿戴式贴片可对葡萄糖、乳酸、pH、氯化物和汗液生物标记进行多重感测。



图二 : 这款生物感测器只要贴附在皮肤上,就可长期对体内血流进行监控。(source:加州圣地牙哥大学)
图二 : 这款生物感测器只要贴附在皮肤上,就可长期对体内血流进行监控。(source:加州圣地牙哥大学)

光体积变化描记感测器

光体积变化描记(PPG)感测器结构包括光源和光电探测器,技术上是透过光强度光谱来检测血流量的变化。当光穿过组织的各种生物成分(包括皮肤、骨骼以及动静脉血)时,这些成分可以吸收光线,从而改变动脉和小动脉中的血流後而被侦查出。


PPG感测器的输出由直流电和交流电组成,直流电指示来自组织的传输或反射的光讯号,这取决於组织的结构以及平均动脉和静脉血量。交流电代表心动周期收缩期和舒张期之间血量的变化,其基频取决於心率。PPG由於其易於使用、成本低且操作简单,而成为目前监测心率的主流感测技术。


干涉感测器

透过单模异核光纤感测器的纺织品可以根据胸部运动监测心跳和呼吸。感测器的结构由纤芯和包覆层直径分别为9和125μm的单模光纤,以及直径为5和125μm 的短段光纤(异芯)组成,而进入到包覆层中的透射光的比例,会随着异芯光纤的软弯曲而变化。


光纤整体的直径为1.3mm,采用毛纱加捻方式编织而成。光学部分是采用波长为1.31μm的发光二极体、光电二极体和模数转换器来测量心跳和呼吸。并且在混合电浆体微纤维结谐振器,固定在植入500μm厚的聚二甲基矽氧??(Polydimethylsiloxane)的金膜上,便具有解调感测讯号的能力,可用来检测手指脉冲。采用Fabry-Perot干涉测量法的光纤感测器,可对於呼吸速率及其不同模式进行测量,其灵敏度为0.8 nm/(m/s)。


SERS感测器

一种基於银奈米线,和丝纤维蛋白薄膜的无标记表面增强拉曼光谱(Surface Enhanced Raman Spectroscopy;SERS)贴片式感测器,被证明可以监测汗液样本中的药物分子。奈米厚的丝纤维蛋白薄膜能吸收人体皮肤中的分子,而银奈米线则可以增强SERS的讯号,并形成透明的真皮保护层,使雷射可以穿透银奈米线。


利用这样的技术,已经有研究人员开发出基於全向质子奈米空穴阵列的SERS感测器,只要将这款感测贴片贴附在头部的前额,就可以检测汗液样本中是否含有多巴涞。这款感测器的最低汗液浓度检测极限为10-16M。此外,还可用於检测硫化氢气体,只要将贴片固定在面罩上,就可以检测出精度1 ppb的硫化氢气体。


可诊断肿瘤、器官功能障碍的光声感测器

加州大学圣地亚哥分校的研究人员开发了一种电子贴片,可以监测深层组织中的生物分子,包括红血球蛋白。这使得医事人员能够更容易地获取关键资讯,帮助检测危及生命的疾病,例如恶性肿瘤、器官功能障碍以及大脑或肠道出血。


监测体内的血液循环对於检测疾病迹象(包括严重的疾病)非常有帮助。当循环恶化时,器官功能下降,引发各种疾病的可能性将大幅增加,例如心肌梗塞、四肢血管疾病,以及脑部、腹部、囊肿等损伤。如果血液异常积聚在体内,导致脑出血、内脏出血、恶性肿瘤发生的可能性也随之提高。如果可以轻松地对血流进行连续监测,则可以提供比目前更合适、更早的医疗介入。


所开发的贴片式感测器可以舒适地附着在皮肤上,并实现非侵入性长期监测。内置在柔软的矽树脂聚合物中的雷射二极体和压电转换器,可将脉冲雷射束传送到皮肤组织内,其中生物分子吸收光後,并将音波发射到周围介质中。由於是低功率激光脉冲,比具有电离辐射的X射线技术安全得多。


这与其他仅能感知皮肤表面生物分子的可穿戴电化学感测器并不一样,它可以以亚毫米空间的解析能力,对皮肤下方几??米的深层组织中的红血球蛋白进行3D测绘。透过延长和改变照射波长,更可以增加可检测的分子范围。


该团队的华籍徐升教授表示,观测体内红血球蛋白的数量和位置,可获取到特定区域血液流动和积聚的重要资讯。未来将考虑开发成穿戴产品并具监测体温的功能(图三)。



图三 : 血糖感测器基本原理图(source:日本NTT)
图三 : 血糖感测器基本原理图(source:日本NTT)

用光声测量技术取得血糖值

对糖尿病患者来说,最为困扰的就是,每天都需要透过采血的方式来对血糖进行长期监控。利用采血的方式,不仅有疼痛等地不适感,如果采血时疏忽消毒动作的话,更可能暴露在感染的风险下。因此如何在不需要采血的方式下,就能更简易的获得血糖值,一直是糖尿病患者所期待的。


对此,日本NTT利用了光声的测量技术,来实现无须采血的血糖水平感测器。光声法的测量原理是在皮肤上方,以特定的光强度模式照射血管,在引起体内葡萄糖的振动後,即可测量由此产生的超音波。超音波在体内不易散射,因此只需将其应用到体内,就可以轻松地从体外测定存在的葡萄糖量,也就是血糖值,而无需像传统的血糖机一样,需要透过针扎来进行采血而获得血糖资料。


生物光感测器趋势:小还要更小

日本夏普在CEATEC 2022上,展示了一款用於侦测生命特徵的超小型生物光感测。这款感测器的尺寸只有1.75mm X 1.0mm X 0.35mm,平均耗电量仅有40μA。从外观看起来比米粒还小,预计将会被应用在戒指、耳机等小型穿戴式产品中,提供使用者在任何情况下,都能轻松管理自己的身体状况。


这款超小型生物光感测器,是针对血液中红血球蛋白的吸光特性,利用从感测器发射红外光(波长为940nm),来感测光线在血液中散播後的能量後,来收集生物的相关讯息。具体来说,当血管收缩时,红血球蛋白的光吸收减少,这会使得光量比正常情况更高,反之,当血管扩张时,情况正好相反。


因此透过连续进行这些测量来测量脉搏波,来获得血氧饱和度(SpO2)、血压和兴奋水平等各种生物指标。不过,由於这款光感测器尺寸较小,接收到的脉搏波讯号强度相当弱,而夏普也投入相当的精力来对此进行改善,包括透过应用专有电路,和特殊演算来进行运作和量测,以及内建干扰光噪声消除电路等。



图四 : 比米粒还小的感测器,透过发射红外光并测量接收的光量来收集生物资讯。(source:日本夏普)
图四 : 比米粒还小的感测器,透过发射红外光并测量接收的光量来收集生物资讯。(source:日本夏普)

电脑萤幕就是血压、心率监控器

三星在2023年5月的SID上,发表全球首款传「Sensor OLED」,在进行触控操作的同时,除了可识别萤幕上任何位置的指纹外,并透过同步读取多个手指来获取使用者的心率、血压等生命特徵数据。


一般来说,智慧手机上的萤幕,大多是将指纹感测器模组单独内建显示面板下方,功能上只能检测萤幕上有限区域的指纹讯息。而三星这次发表的Sensor OLED,是在面板本身中嵌入了光感有机光电二极体,达到可以在整个屏幕上辨识指纹,能够识别整个萤幕上的指纹,不仅可让使用者的指纹识别变得更加容易,而且还可以实现「多指身份验证」,即使用多个手指而不是仅使用一根手指,从而为使用者提供更强的安全性。


此外,Sensor OLED的显示面板,更提供了手指上生命特徵数据的量测功能,只需两根手指同时触摸,即可测量使用者的心率、血压和压力水平(Stress level)。OLED发出的光,会根据手指内部血管的收缩,或舒张而出现不同的反射,OPD透过识别反射回手指的光来获取生命特徵数据。大多数的情况下,为了准确测量一个人的血压,必要从上臂来测量血压,而Sensor OLED可以只利用双手的手指,就能提供比现有穿戴式产品更准确的健康资讯。



图五 : Samsung Display在SID Display Week 2023上展示可测量血压和心率的Sensor OLED。(source:Samsung Display)
图五 : Samsung Display在SID Display Week 2023上展示可测量血压和心率的Sensor OLED。(source:Samsung Display)

未来的发展与期待

利用可穿戴的技术,最近已经可以检测核酸,例如透过面罩中的冻乾反应,来检测呼吸检体中的SARS-CoV-2引导RNA,以及CRISPR-Cas12a特异性高灵敏度?报告基因。或是泪液中含有大量蛋白质生物标记物,如抗体、神经?和保护蛋白质,可用於诊断乾眼症、糖尿病、系统性硬化症、囊性纤维化、癌症和帕金森病等眼部疾病。同时,光学感测器具有制造方法简便、皮肤整合简单、且无需在体内安装额外电子元件等优点。


不过,每种感测器不是只有优点,也是存在着许多缺点。例如所有的感测器都存在一些困难点,包括面对出汗率低、在恶劣环境中的稳定性、皮肤污染、新鲜汗液采集、检体蒸发、低浓度分子检测和校准效果。


在目前的穿戴式感测技术中,?促过程、离子载体相互作用,和直接分子氧化/还原等技术,已经研究成功,可以直接监测有限数量的目标。而监测体液,如循环代谢物、血细胞、矿物质、激素和蛋白质,在疾病的早期诊断中可发挥着重要作用,可惜的是目前的可穿戴感测技术尚无法检测到这些物质,在稳定性和可逆性方面还存在许多挑战,需要进一步研究。


这些障碍与各个方面相关,包括材料进步、制造技术、精度和数据处理。迄今为止,虽然有些材料已用於可穿戴健康感测器,但还需要付出额外的努力,来开发达到更精确、应用范围更广大、成本结构更低廉。


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