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一根探针上千个感测器 准确纪录大脑神经活动
 

【作者: 愛美科提供】2021年09月02日 星期四

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「大脑怎麽运作?」这个问题就和大脑本身一样,由来已久。大脑是由数十亿个神经元以及神经元之间上千万亿个连结所组合。学习、记忆、行为、感知与意识的生物基础就在这个庞大又复杂的神经网路里。神经元是专门接收和传递讯息的脑细胞,利用动作电位和低强度电脉冲运作。本文将会透露一些有关大脑运作机制、帕金森氏症和癫??等大脑疾病发作的线索。


神经探针(neuroprobe),例如爱美科的Neuropixels神经探针,是一种小型的脑部植入式装置,它包含了一定数量的电极或讯号纪录位置(像素),可以记录神经元发出的电讯号。爱美科的Neuropixels神经探针现已在全球400多间实验室使用。新一代的Neuropixels 2.0神经探针在四根极小的针柄表面(70x24μm2)布建了超过5000个讯号纪录电极,神经科学家可以从大脑的不同区域长期稳定地记录上千个神经元,而且几??不损及大脑组织。



图一 : 爱美科与Neuropixels联盟开发的大脑神经探针比人类发丝还要细。
图一 : 爱美科与Neuropixels联盟开发的大脑神经探针比人类发丝还要细。

这些神经探针可以横跨不同的大脑区域和神经??路,并提供单细胞等级的高解析度。有了这些工具,讯问大脑神经网路成为可能,这也有助於更加了解大脑本身与大脑疾病。


细观与概览

神经电生理学家透过研究脑部神经活动来找出神经疾病的成因。因此,他们必须概览不同大脑区域的神经活动,同时还要留意单一神经元的电讯号。


神经元组织在脑部神经??路内,而这些??路位於大脑的不同区域,透过合作达成任务。如果要了解大脑如何达成任务,神经科学家首先会观察负责处理讯号的神经??路,接着看讯号如何传递,并查明单一神经元在过程中各自发挥什麽作用。


不过这类研究的进展一直很缓慢,因为现有的工具有限。例如膜片箝制技术能够连结单一神经元,可以非常可靠地测量单个神经活动,但无法概览周围的神经活动。另一方面,像是功能性磁振造影(fMRI)等医疗影像解决方案,大都着重在大范围脑部区域的神经活动,而忽略了单一神经元的细节;体内显微镜则关注单一神经元,但无法探究深层的细胞组织。


Neuropixels联盟的目标就是消弭这种隔阂,他们提供了一套解决方案,不仅能够聚焦细节,还可以纵向和横向跨越大范围区域。这些神经讯号纪录位置的分布呈现高密度,就好比相机的像素,可以生成大脑的「影像」。


元件尺寸很重要

目前已开放给全球研究单位使用的第一代Neuropixels神经探针嵌有960个电极,全都在一根尺寸为24x70μm的细针上,它被称作「针柄(shank)」。第二代探针,也就是Neuropixels 2.0,在一根针柄上设置了1280个电极,而且总共有四根针柄!


这两代装置的规格都比其他现有的神经探针还要高出十倍,使用者能够一次记录成千上百个神经元的活动路径。此外,具备四柄的Neuropixels 2.0能够记录超过5000个讯号位置。这也代表着,它可以从一片垂直於大脑表面、尺寸为1x10mm的平面上密集取样神经活动,进而连接上千个神经元,甚至还能藉由同时使用两个Neuropixels 2.0探针来记录更多的神经元。实验结果表明,使用多个探针可行,而且仅会造成轻微伤害。这项发现极为重要,因为大脑组织损伤会对讯号纪录效能产生不利影响。



图二 : Neuropixels 2.0的四柄结构以及其他构件。
图二 : Neuropixels 2.0的四柄结构以及其他构件。

植入探针所造成的影响不只会带给神经元直接伤害。因为探针是外来物,所以它还会引发身体的发炎反应。身体的反应机制会让探针附近生成瘢痕组织,进而阻挡了发自神经元的电讯号。


此外,处於神经发炎状态的细胞隐含了神经中毒因子,持续活化这些细胞对神经元来说可能是条件不利的环境。总结上述情况,最终将会导致记录讯号丧失。可以想见,最大程度地降低对大脑的伤害至关重要,因此植入式元件的尺寸成了重要规范。


把上千个电极布建在一根细针上

能够同步记录讯号的电极数量有限,其根本在於连接到单一针柄的缆线数量上限。目前的Neuropixels探针最多有384条互连导线,布建在针柄上的电极和基座上的放大器之间。这也表示,共有384个电极可以从所有的讯号纪录位置进行选取并同步定址。


局部开关矩阵(多工器)则提供使用者一定的弹性来选择偏好的记录位置,如此一来他们就能记录首选的大脑区域。这些开关可以在一秒内透过软体重新设置,不需要任何的实体操控。


这项技术创举的实现,归功於一片采用进阶CMOS制程技术的矽晶圆,其元件特徵尺寸微缩至130nm。就连电极材料氮化??(TiN)也是以晶圆级制造,并与CMOS制程相容。氮化??是新型的电极材料,经过证实,它具备生物相容性,而且植入脑部後可以长期维持稳定(也就是说不会衰退)。


由於探针十分纤细,甚至比人体毛发还要细,因此矽材会开始卷曲。为此,爱美科开发了一项应力补偿技术,可以防止材料弯曲。


探针再度微缩

这款探针的针柄与基座一体成形。针柄包含了所有的记录电极,基座则容纳了滤波、讯号放大、多工处理、数位化和电源管理的电路。神经讯号会先在探针的基座进行预处理,而不透过外部仪器,这就是所谓的「主动式探针(active probe)」,如此就能确保讯号离开探针时不会发生损失情形。


由於电压讯号很弱,因此需要经过讯号放大和滤波的处理步骤,以强化相关的电压讯号。最後,类比讯号会在探针基座转换成数位讯号,避免在传递至外部缆线时接收到更多杂讯。


从各通道汇集而来的数位输出讯号接着会传送到一块介面板(或称前置装置)上,藉此连接到讯号记录的系统设置。除了探针外,Neuropixels 2.0的介面板也被微缩到大约第一代的一半大小。不少介面板上的功能区块,具体来说是产生供应电压和叁考电压的区块,都被移至基座晶片,以缩小元件尺寸。


此外,由於电源管理元件搭载在晶片上,Neuropixels 2.0前置装置和探针的整体功耗也比第一代还要来得低。



图三 : 比较第一代(上方)与第二代(下方)Neuropixels神经探针,可以发现探针基座和前置装置的尺寸都缩小了;基座与前置装置以排线相连。
图三 : 比较第一代(上方)与第二代(下方)Neuropixels神经探针,可以发现探针基座和前置装置的尺寸都缩小了;基座与前置装置以排线相连。

长期记录神经活动成为可能

长期记录神经活动的终极目标,就是锁定相同的神经元并记录他们的讯号,为期长达数天甚至数周,藉此就能研究像是学习和记忆等随着时间演变的人脑讯号处理过程的神经基础。但因为神经元数量众多,所以要实现这点一直困难重重。


神经元可能随着时间而死亡,也可能消失,或因为大脑活动而转移到其他电极上就这点,因为电极彼此相距甚远,要识别出不同电极接收到的是同个神经元的讯号,其实极具挑战。


Neuropixels 2.0神经探针在针柄导入了线性且对称的电极配置设计,再搭配Neuropixels联盟开发的稳定演算法,因此能够追踪已识别的神经元长达数周,不受神经元转移或细胞耗损的影响。这套演算法还发挥了类似影像对位(image registration,用於重合两张影像)的功能,能够透过事後计算来实现讯号稳定化。


此外,电极的间距与配置设计也是实现新一代装置运作的重点。Neuropixels 2.0和第一代探针不同,其纵向的中心间距缩短至15μm,而且所有的电极全都垂直排成两列,而非在针柄上交错排列。


这两个特点能确保相同神经元的讯号能被邻近的记录位置撷取。演算法则利用这些多馀的讯息,能够长时间可靠地识别与追踪同一神经元。从该联盟的六间不同实验室得知,Neuropixels 2.0展现了稳定记录相同神经元的性能,不仅讯号品质高,历时还能长达两个月。



图四 : 第一代(上方)与第二代(下方)Neuropixels探针的电极配置比较。
图四 : 第一代(上方)与第二代(下方)Neuropixels探针的电极配置比较。

结语

Neuropixels的研发成果可归功於爱美科与Neuropixels联盟之间紧密且独特的合作关系,包含持续表达支持的资金赞助夥伴与世界级的神经科学家。神经科学领域的夥伴根据他们的自身经验,提供了装置设计概念,每次完成设计後,联盟就会进行完整的原型测试,并在新一代探针完成优化前提供反??。


目前爱美科的研究夥伴正在评估研发初期版本(alpha version)的Neuropixels 2.0探针,预计到2022年,修订後的试用版本(beta version)就会释出,提供神经科学领域使用。


(本文由爱美科授权刊登;作者Marleen Welkenhuysen1、Carolina Mora Lopez2和Alexandru Andrei3为爱美科1NeuroChip Characterization、2脑机介面电路、3Neuropixels 1.0晶片制程的研发团队领导人;编译/吴雅婷



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