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一根探針上千個感測器 準確紀錄大腦神經活動
 

【作者: 愛美科提供】   2021年09月02日 星期四

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「大腦怎麼運作?」這個問題就和大腦本身一樣,由來已久。大腦是由數十億個神經元以及神經元之間上千萬億個連結所組合。學習、記憶、行為、感知與意識的生物基礎就在這個龐大又複雜的神經網路裡。神經元是專門接收和傳遞訊息的腦細胞,利用動作電位和低強度電脈衝運作。本文將會透露一些有關大腦運作機制、帕金森氏症和癲癇等大腦疾病發作的線索。


神經探針(neuroprobe),例如愛美科的Neuropixels神經探針,是一種小型的腦部植入式裝置,它包含了一定數量的電極或訊號紀錄位置(像素),可以記錄神經元發出的電訊號。愛美科的Neuropixels神經探針現已在全球400多間實驗室使用。新一代的Neuropixels 2.0神經探針在四根極小的針柄表面(70x24μm2)佈建了超過5000個訊號紀錄電極,神經科學家可以從大腦的不同區域長期穩定地記錄上千個神經元,而且幾乎不損及大腦組織。



圖一 : 愛美科與Neuropixels聯盟開發的大腦神經探針比人類髮絲還要細。
圖一 : 愛美科與Neuropixels聯盟開發的大腦神經探針比人類髮絲還要細。

這些神經探針可以橫跨不同的大腦區域和神經迴路,並提供單細胞等級的高解析度。有了這些工具,訊問大腦神經網路成為可能,這也有助於更加了解大腦本身與大腦疾病。


細觀與概覽

神經電生理學家透過研究腦部神經活動來找出神經疾病的成因。因此,他們必須概覽不同大腦區域的神經活動,同時還要留意單一神經元的電訊號。


神經元組織在腦部神經迴路內,而這些迴路位於大腦的不同區域,透過合作達成任務。如果要瞭解大腦如何達成任務,神經科學家首先會觀察負責處理訊號的神經迴路,接著看訊號如何傳遞,並查明單一神經元在過程中各自發揮什麼作用。


不過這類研究的進展一直很緩慢,因為現有的工具有限。例如膜片箝制技術能夠連結單一神經元,可以非常可靠地測量單個神經活動,但無法概覽周圍的神經活動。另一方面,像是功能性磁振造影(fMRI)等醫療影像解決方案,大都著重在大範圍腦部區域的神經活動,而忽略了單一神經元的細節;體內顯微鏡則關注單一神經元,但無法探究深層的細胞組織。


Neuropixels聯盟的目標就是消弭這種隔閡,他們提供了一套解決方案,不僅能夠聚焦細節,還可以縱向和橫向跨越大範圍區域。這些神經訊號紀錄位置的分佈呈現高密度,就好比相機的像素,可以生成大腦的「影像」。


元件尺寸很重要

目前已開放給全球研究單位使用的第一代Neuropixels神經探針嵌有960個電極,全都在一根尺寸為24x70μm的細針上,它被稱作「針柄(shank)」。第二代探針,也就是Neuropixels 2.0,在一根針柄上設置了1280個電極,而且總共有四根針柄!


這兩代裝置的規格都比其他現有的神經探針還要高出十倍,使用者能夠一次記錄成千上百個神經元的活動路徑。此外,具備四柄的Neuropixels 2.0能夠記錄超過5000個訊號位置。這也代表著,它可以從一片垂直於大腦表面、尺寸為1x10mm的平面上密集取樣神經活動,進而連接上千個神經元,甚至還能藉由同時使用兩個Neuropixels 2.0探針來記錄更多的神經元。實驗結果表明,使用多個探針可行,而且僅會造成輕微傷害。這項發現極為重要,因為大腦組織損傷會對訊號紀錄效能產生不利影響。



圖二 : Neuropixels 2.0的四柄結構以及其他構件。
圖二 : Neuropixels 2.0的四柄結構以及其他構件。

植入探針所造成的影響不只會帶給神經元直接傷害。因為探針是外來物,所以它還會引發身體的發炎反應。身體的反應機制會讓探針附近生成瘢痕組織,進而阻擋了發自神經元的電訊號。


此外,處於神經發炎狀態的細胞隱含了神經中毒因子,持續活化這些細胞對神經元來說可能是條件不利的環境。總結上述情況,最終將會導致記錄訊號喪失。可以想見,最大程度地降低對大腦的傷害至關重要,因此植入式元件的尺寸成了重要規範。


把上千個電極佈建在一根細針上

能夠同步記錄訊號的電極數量有限,其根本在於連接到單一針柄的纜線數量上限。目前的Neuropixels探針最多有384條互連導線,佈建在針柄上的電極和基座上的放大器之間。這也表示,共有384個電極可以從所有的訊號紀錄位置進行選取並同步定址。


局部開關矩陣(多工器)則提供使用者一定的彈性來選擇偏好的記錄位置,如此一來他們就能記錄首選的大腦區域。這些開關可以在一秒內透過軟體重新設置,不需要任何的實體操控。


這項技術創舉的實現,歸功於一片採用進階CMOS製程技術的矽晶圓,其元件特徵尺寸微縮至130nm。就連電極材料氮化鈦(TiN)也是以晶圓級製造,並與CMOS製程相容。氮化鈦是新型的電極材料,經過證實,它具備生物相容性,而且植入腦部後可以長期維持穩定(也就是說不會衰退)。


由於探針十分纖細,甚至比人體毛髮還要細,因此矽材會開始捲曲。為此,愛美科開發了一項應力補償技術,可以防止材料彎曲。


探針再度微縮

這款探針的針柄與基座一體成形。針柄包含了所有的記錄電極,基座則容納了濾波、訊號放大、多工處理、數位化和電源管理的電路。神經訊號會先在探針的基座進行預處理,而不透過外部儀器,這就是所謂的「主動式探針(active probe)」,如此就能確保訊號離開探針時不會發生損失情形。


由於電壓訊號很弱,因此需要經過訊號放大和濾波的處理步驟,以強化相關的電壓訊號。最後,類比訊號會在探針基座轉換成數位訊號,避免在傳遞至外部纜線時接收到更多雜訊。


從各通道匯集而來的數位輸出訊號接著會傳送到一塊介面板(或稱前置裝置)上,藉此連接到訊號記錄的系統設置。除了探針外,Neuropixels 2.0的介面板也被微縮到大約第一代的一半大小。不少介面板上的功能區塊,具體來說是產生供應電壓和參考電壓的區塊,都被移至基座晶片,以縮小元件尺寸。


此外,由於電源管理元件搭載在晶片上,Neuropixels 2.0前置裝置和探針的整體功耗也比第一代還要來得低。



圖三 : 比較第一代(上方)與第二代(下方)Neuropixels神經探針,可以發現探針基座和前置裝置的尺寸都縮小了;基座與前置裝置以排線相連。
圖三 : 比較第一代(上方)與第二代(下方)Neuropixels神經探針,可以發現探針基座和前置裝置的尺寸都縮小了;基座與前置裝置以排線相連。

長期記錄神經活動成為可能

長期記錄神經活動的終極目標,就是鎖定相同的神經元並記錄他們的訊號,為期長達數天甚至數周,藉此就能研究像是學習和記憶等隨著時間演變的人腦訊號處理過程的神經基礎。但因為神經元數量眾多,所以要實現這點一直困難重重。


神經元可能隨著時間而死亡,也可能消失,或因為大腦活動而轉移到其他電極上—就這點,因為電極彼此相距甚遠,要識別出不同電極接收到的是同個神經元的訊號,其實極具挑戰。


Neuropixels 2.0神經探針在針柄導入了線性且對稱的電極配置設計,再搭配Neuropixels聯盟開發的穩定演算法,因此能夠追蹤已識別的神經元長達數周,不受神經元轉移或細胞耗損的影響。這套演算法還發揮了類似影像對位(image registration,用於重合兩張影像)的功能,能夠透過事後計算來實現訊號穩定化。


此外,電極的間距與配置設計也是實現新一代裝置運作的重點。Neuropixels 2.0和第一代探針不同,其縱向的中心間距縮短至15μm,而且所有的電極全都垂直排成兩列,而非在針柄上交錯排列。


這兩個特點能確保相同神經元的訊號能被鄰近的記錄位置擷取。演算法則利用這些多餘的訊息,能夠長時間可靠地識別與追蹤同一神經元。從該聯盟的六間不同實驗室得知,Neuropixels 2.0展現了穩定記錄相同神經元的性能,不僅訊號品質高,歷時還能長達兩個月。



圖四 : 第一代(上方)與第二代(下方)Neuropixels探針的電極配置比較。
圖四 : 第一代(上方)與第二代(下方)Neuropixels探針的電極配置比較。

結語

Neuropixels的研發成果可歸功於愛美科與Neuropixels聯盟之間緊密且獨特的合作關係,包含持續表達支持的資金贊助夥伴與世界級的神經科學家。神經科學領域的夥伴根據他們的自身經驗,提供了裝置設計概念,每次完成設計後,聯盟就會進行完整的原型測試,並在新一代探針完成優化前提供反饋。


目前愛美科的研究夥伴正在評估研發初期版本(alpha version)的Neuropixels 2.0探針,預計到2022年,修訂後的試用版本(beta version)就會釋出,提供神經科學領域使用。


(本文由愛美科授權刊登;作者Marleen Welkenhuysen1、Carolina Mora Lopez2和Alexandru Andrei3為愛美科1NeuroChip Characterization、2腦機介面電路、3Neuropixels 1.0晶片製程的研發團隊領導人;編譯/吳雅婷)


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