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半導體思維掀開DNA序列革命序章
 

【作者: Liesbet Lagae】   2021年05月25日 星期二

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要驅動下一代基因體學(genomics)的發展,跨域研究和納入新專業將不可或缺。半導體科技與基於CMOS的新興概念就是適合導入的新專業。半導體產業的成就獨一無二,不僅成功建立了複雜化且規模化的不同系統,還能以更精巧的尺寸、更低的成本實現代代延續,性能也逐年提升。


跨層優化:改善高通量定序與定點照護系統

回顧半導體歷史,曾經有段時光,微縮是種樂趣。那時,縮小電晶體就會有回報,電路性能會變更高,功耗也更有效率,而且研發人員不必離開實驗室,人人堅守各自的專業崗位,不需和其他領域的同仁互動。到了2000年代初期,這種「快樂的微縮日常」卻戛然停止,瞬間,各種新招被迫祭出,以滿足廣大消費族群對電腦、智慧型手機與其他電子產品的更高要求。


「半導體產業已經懂得採取一種更宏觀的新觀點來理解他們的系統。」愛美科研究員暨生命科學技術研究計畫主持人Liesbet Lagae解釋:「設計人員和技術專家在進行交流時,可以彙整新舊世代電晶體技術的優缺點,讓設計更智慧化。跨層優化(cross-layer optimization)的概念因而現身,提供一套新方法來進一步改善系統成本與複雜度。」


基因體科技產業其實也曾經歷過一段「快樂的微縮日常」,當時每基因組的單位定序成本能以超過百萬倍的驚人幅度下降。Liesbet Lagae表示:「愛美科的團隊相信新專業能幫助基因定序持續降低成本,像是半導體製程技術,還有基於半導體的相關概念,可望能夠延續邁向一組基因組收費100美元甚至是10美元的目標。」


她更強調:「這時,跨層優化的概念將會至關重要,它能用更全面的視角來解讀系統,並優化系統各層級與其他層級之間的關係。這裡所謂的層級,可以理解為材料、元件、電路、系統硬體與軟體等。」


矽材微結構:實現樣品製備自動化


圖一 : 基於半導體的不同微流體結構被用來製備基因定序的樣品。圖左到右:用於血漿或血清分離的掃流式濾膜(crossflow filter)、用於血漿或血清DNA萃取的微米柱濾膜、超快速(每3分鐘完成40次循環)的聚合?鏈鎖(PCR)微反應器。
圖一 : 基於半導體的不同微流體結構被用來製備基因定序的樣品。圖左到右:用於血漿或血清分離的掃流式濾膜(crossflow filter)、用於血漿或血清DNA萃取的微米柱濾膜、超快速(每3分鐘完成40次循環)的聚合?鏈鎖(PCR)微反應器。

目前基因定序的樣品製備需要利用各種不同器材,由專業人員操作。但這也代表排隊與整備時間十分漫長。面對這個問題,將這些製備流程全部自動化是唯一的解決方案。要實現這點,運用智慧化且精準的微流體(microfluidic)流道、結構與概念就具有相當潛力,不論是對高通量定序(deep sequencing)或是定點照護(point-of-care)定序而言皆然。


微流體結構的部分材料可以選用塑膠,這也是目前現行方案的標配材料,其他結構還以玻璃或矽材製成。其中,矽材具備一項優勢,就是它能利用高精密技術,例如微影技術,製造出超極微小的結構。


Lagae博士指出:「微影技術確實是半導體業的功臣。它能勾勒出高精密又超小的結構,可以用來建構基因定序解決方案中的微流體元件。儘管它的成本比現有技術來得高,但也展現了相當有趣的應用潛力,能讓成千上百的結構同時運作,或滿足提高特定功能或感測器精準度的需求。」


她接著說明:「微小結構也可以明確界定出小量成批的試劑與樣品,還能加速化學反應。除此之外,半導體的精密製造能力還能實現由微特徵設計(microfeature)驅動的全新功能,這些設計包含像是嵌入微米柱(micro-pillar)結構的濾膜、濾網或萃取元件。」


在樣品製備流程導入半導體製程,還有另一個好處:它能讓智慧製備流程所需的所有元件實現高度整合。這點應用在對尺寸有限的定點照護裝置上會特別有意思。舉例來說,一套單一整合的解決方案就能把幫浦與閥門、感測器、顯微鏡、介電泳捕獲元件,以及負責處理資料的MPU,全部囊括在內。


多電極晶片:擴充生醫多體學的空間資訊


圖二 : 愛美科研發的MEA晶片對空間多體學而言是頗具前景的工具。
圖二 : 愛美科研發的MEA晶片對空間多體學而言是頗具前景的工具。

單細胞定序(single-cell sequencing)是基因定序的新興領域,它是一種次世代的高解析度定序方法,能夠檢測DNA或RNA編碼的細胞差異。它也開啟了全新的應用潛能,可以用來找出不同癌細胞的突變、研究不同種細胞的功能,或是深度了解微生物系統的適應力。


當這些應用整合了細胞的空間資訊,也就是細胞在組織內的所在位置,這就稱作「空間基因體學(spacial genomics)」或「空間多體學(spatial omics)」。要實現空間多體學,多電極(multi-electrode;MEA)晶片是極具發展潛力的工具,愛美科也在持續開發中。


「多虧了半導體製造技術,數千個微米級的電極就可以透過電子學實現分別定址的功能。」Liesbet Lagae接著說明:「藉由施加電壓,就能刺激或測量個別細胞。想像一下,MEA晶片的每個電極都帶有各自的位置標籤,如果我們把組織或腫瘤切片放在這些晶片上,就可以透過電穿孔(electroperation)把位置標籤內建在細胞內,接著進行細胞定序,然後透過資料分析與位置標籤,就能以數位的方式重建出組織內的基因變異差異性(genetic heterogeneity),並與傳統病理顯微鏡所提供的資訊套疊。」


晶圓級扇出型封裝;進行次世代封裝與整合


圖三 : 圖為重組後的晶圓,是晶圓級扇出型封裝技術中的一部份。
圖三 : 圖為重組後的晶圓,是晶圓級扇出型封裝技術中的一部份。

隨著各層級發展到位,包含讀取電路、感測陣列、光子元件與微流體結構,流體元件最後需要製造一種具備輸出端與輸入端的微流體匣片(cartridge)來與外部連結,例如包含電子與光子訊號,以及流體輸入與輸出。


不過感測器、微流體元件與匣片之間的整合,現在還沒有標準的解決方案。因此要針對個別應用選出專屬的平台。目前有三大封裝解決方案,各有優缺。


Liesbet Lagae進一步描述:「我們現在聚焦的方案,半導體界眾所皆知,但在基因定序領域還不普遍。那就是晶圓級扇出型封裝技術,它把晶圓切分成多顆晶粒,再把這些晶粒放在一片新的『重組過』的晶圓上,晶粒之間的間距會更大。接著我們能把附加的微流體元件,例如匣片,在晶圓級製程中置於晶粒上方。」


這項技術還能用來連接多顆矽晶粒,例如樣品製備的精準流體元件,可以與定序感測晶粒連接。這個方案能夠匯集多項優勢,包含成本(因為能夠量產)、高解析度和空間靈活性。


保護隱私的AI:用於族群遺傳學


圖四 : 融合式機器學習演算法的概念示意圖,族群遺傳學有望因而實現。
圖四 : 融合式機器學習演算法的概念示意圖,族群遺傳學有望因而實現。

個人化醫療的基礎是族群遺傳學(population genomics),也就是比較上百萬人的基因資料,以進一步了解衛生保健與疾病。一般臨床的做法是將患者的DNA及個人病歷,拿來與世界上的其他人進行比對,以獲得醫療上的解答,像是得知患者罹患的癌症類型,或是找出最佳療法。


然而,要釋放族群遺傳學的巨大潛能有一大障礙,那就是醫療資訊的隱私問題,加上這些資訊其實是分散的,為各個不同單位所有,包含醫院、醫療保險業者、製藥公司,以及Fitbit、Google、Apple等穿戴裝置品牌。


「融合式機器學習(amalgamated machine learning)是唯一解方。」Lagae博士表示:「它能將跨基因中心與跨醫療院所的族群遺傳學付諸實踐,同時確保資料與模型的隱私。這些保護隱私的機器學習演算法,能夠在不同平台與資料所有人之間讀取、管理並交換資料洞見,而無須擔憂洩漏與內部資料或與這些模型相關的敏感資料。」


(本文由愛美科授權刊登;作者Liesbet Lagae為愛美科生命科學技術研究計畫主持人/編譯:吳雅婷)


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