隨著科技之進步，人們也愈來愈重視生活品質的提昇。生醫即時看護無線感測網路即為一種提昇人類生活品質的技術。在大多數先進國家中，心血管疾病為眾多死因之首，對於現代人來說，檢測此類疾病對維護健康相當重要。近年來血液中CRP濃度被發現與心血管疾病有相當程度的關聯，是檢驗此類疾病的新指標。

近年來，感測生物分子的生物晶片技術正廣泛的被研究。至目前為止，螢光式的生物感測技術是最常見的方式[1]。但是此技術需要複雜的利用染色劑標示出生物分子及昂貴的螢光分析設備[2]。另一方面，利用微懸臂樑（microcantilevers）隨著分子鍵結而彎曲的方式來感測DNA也被證實[3]。此技術開啟了不需任何標定物（label-free）的檢測方法及高效能檢測，而且能與CMOS半導體製程整合。然而，對大多數臨床應用而言，與疾病相關的蛋白質生物標誌（biomarkers）的檢測更為重要[4]。事實上，蛋白質為人體血液中最大量的生物巨分子且具有龐大的生物功能多樣性。最重要的，蛋白質是生命科學中最關鍵的資訊捷徑。以生物功能的觀點來看，蛋白質可以催化生化反應、傳送及儲存養分，並可提供對病毒及細菌入侵保護及傳送生物訊號。

當基於微懸臂樑方式對臨床有關的蛋白質生物鑑定被提出後[4,5]，其所使用的微懸臂樑只能使用強酸來解離所偵測的蛋白質以達到重複使用的目的，這對於可攜式、穿戴式甚至是植入式使用相當不便。在之前，我們發現免疫學上非專一性與疾病有關的蛋白質可利用電的方式將其移除[6,7]，如此可提高其重複使用的安全性。

此外，持續的監測使用者在一般生活情況下的健康狀態對增進他們的生活品質是有相當大的幫助，所以生物感測器結合無線傳輸是必要的。在緊急情況下，例如疫區及災區，遭受病毒、颶風、地震或海嘯時，與可攜及無線傳輸能力結合的「超級醫院」（beyond-hospital）將是非常重要的醫療資源。

C-反應蛋白（C-Reactive Protein；CRP），是一種由肝臟生成出來的特殊蛋白，當體內有急性炎症、細菌感染、組織的破壞、惡性腫瘍時，很快就會出現，而治癒時，又很快就消失，是一種急性期反應蛋白（acute phase reactant protein）；在正常人體血清中的濃度小於1μg/ml ，而當某些急性病症發生時，其濃度可能躍升至數百倍。

在大多數先進國家中，心血管疾病為眾多死因之首，對於現代人來說，檢測此類疾病對維護健康相當重要。近年來血液中C-反應蛋白濃度被發現與心血管疾病有相當程度的關聯，是檢驗此類疾病的新指標[8]。故本作品將針對與CMOS相容微機電製程之CRP感測器結合無線生醫系統單晶片，達成無線傳輸CRP濃度之量測與分析。

《圖一　感測器SEM照片》

C-反應蛋白感測器設計

CRP感測器結構的製程如下所述：首先將0.6微米厚的氮化矽沈積在矽基板上，再根據微機電技術產生V字型的微機電微懸臂樑。其尺寸是根據彈力常數及懸臂樑在溶液中之流場分析做最佳化，其感測器SEM照片如(圖一)。

因CRP抗體（Anti-CRP）無法直接連結在氮化矽上，故需鍍上鉻（Cr）/金（Au），而使bio-linker一端可與金鍵結，另一端則可與CRP抗體鍵結，CRP感測器的結構如(圖二) (a)。CRP與antiCRP結合後造成CRP感測器中的微懸臂樑彎曲，如(圖二) (b)所示。微懸臂樑彎曲的量可經由光學雷射反射後角度的變化量來量測。

《圖二　CRP微懸臂樑感測器示意圖》

系統實驗設置

系統實驗設置如(圖三)。其利用高乙烷-矽氧烷（poly-dimethyl-siloxane；PDMS）形成兩個微流道及一個反應的溶液室罩在微懸臂樑上，如(圖四)。溶液是由注射幫浦注入以產生反應。而反應後微懸臂樑彎曲造成雷射角度的偏移由位置感應器（position sensitive detector；PSD）將偏移量轉換成電訊號。此電訊號經由一無線生醫系統單晶片將資料傳送到遠端控制器，然後將資料傳入個人電腦。

《圖三　系統實驗設置》

《圖四　PDMS及實體照片》

無線生醫系統單晶片（Bio-Medical Wwireless SoC）

為了達成無線C-反應蛋白感測系統可攜式及省電的目標，需要一無線生醫系統單晶片（BMW SoC），其中整合了射頻電路、類比電路及數位電路於同一晶片上，使用標準金氧半互補式（CMOS）製程，完成一無線生醫系統單晶片（System-on-Chip；SoC)。

無線生醫系統單晶片系統架構方塊圖如(圖五)。此系統單晶片可分成三部分：

無線生醫系統單晶片照片如(圖六)所示。

《圖五　無線生醫單晶片系統架構圖》

《圖六　晶片照片圖》

無線生醫微機電C-反應蛋白感測器量測結果

經由無線傳輸所量測到不同濃度之CRP，其產生的不同偏移量對時間的關係如(圖七)。為了證明此偏移量是由CRP-antiCRP鍵結所造成的，將100ug/mL濃度的CRP加入無antiCRP的系統中，可得到無偏移量的結果。另外，當把系統中的CRP用高濃度（1mg/mL）的BSA（bovine serum albumin）取代時，可得到無偏移量的結果，如此可驗證其專一性。由(圖七)可知，在一般的情況下（1～500ug/mL），此系統都能明確的量測出其濃度範圍。

《圖七　無線傳輸所量測到不同濃度之CRP產生的不同偏移量對時間的關係》

傳統來說，抗體抗原的鍵結只能用強酸使其分離，如(圖八)。我們提出一種使用低頻（0.2Hz）的振幅為1V的交流訊號，加在微懸臂樑四周的鎳電極及其本身的金電極上，如(圖九)。(圖十)顯示出在加電場前與加電場後微懸臂樑可恢復到原來位置，表示其CRP與antiCRP已分離。如此便可重複使用此CRP感測器。由實驗結果得知，至少可重複使用6次以上。

《圖八　傳統強酸分離法》

《圖九　提出的使用交流電訊號分離的方法》

《圖十　在加電場前與後隨時間改變的偏移量量測結果》

雖然此項研究使用氦氖雷射、反射鏡及透鏡等光學元件在此系統上，但是這只是為了初期的驗證。事實上，可用半導體雷射及微透鏡（microlenses）等整合於一台CD player大小的機器中，並可將PDMS佈於其上。此CD player大小的體積，便可達成可攜式的目標。

更進一步，因氮化矽製程為CMOS半導體標準製程，故可將微懸臂樑感測器與無線電路整合成一個系統單晶片，達到縮小體積降低成本的目標。在未來，利用懸臂樑對壓阻的壓力變化來產生輸出電壓變化的方式亦可取代利用光的量測方式，如(圖十一)為最新一代的整合CRP微懸臂樑感測器及無線電路系統單晶片，將可真正達到微小化甚至可朝向植入式的目標。

《圖十一　最新一代的整合CRP微懸臂樑感測器及無線電路系統單晶片。》

結論

一個可不需任何標定物CRP檢測之無線生醫微機電感測系統已成功的驗證。此感測器針對心血管疾病臨床相關的CRP濃度可在短時間內偵測。我們也提出使用電的方式移除CRP已證明可達到安全及重複使用。此CMOS相容的CRP感測器提供了將生醫感測器整合朝向系統單晶片發展的潛力。另外，在2006年1月的Solid-State Circuits期刊中報導，一篇標題為Solid-State Circuits Conference Features Multimedia for a Mobile World也提及了此項研發成果開啟了全新的簡便的可攜式或穿戴式健康監控的應用。本研究成果已發表於2006年國際固態電路會議（2006 International Solid-State Circuits Conference）。

---本文作者陳春豪為國立台灣大學電子工程研究所博士班學生；黃榮章為國立台灣大學應用力學研究所博士；黃榮山為美國加州大學洛杉磯分校機械工程博士，現任國立台灣大學應用力學研究所副教授；呂學士為美國明尼蘇達電機工程博士，現任國立台灣大學電機工程系教授---

＜參考資料：

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2. N. Gemma, S. O’uchi, H. Funaki, J. Okada, and S. Hongo, IEEE Int. Solid-State Circuits Conf. Dig. Tech. Papers, 560 (2006).

3. J. Fritz, M. K. Baller, H. P. Lang, H. Rothuizen, P. Vettiger, E. Meyer, H.-J. G?ntherodt, Ch. Gerber, J. K. Gimzewski, Science, 288, 316 (2000).

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5. Y. Arntz, J. D. Seelig, H. P. Lang, J. Zhang, P. Hunziker, J. P. Ramseyer, E. Meyer, M. Hegner, and Ch. Gerber, Nanotechnology, 14, 86 (2003).

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7. C. H. Chen, R.-Z. Hwang, L.-S. Huang, S. Lin, H. C. Chen, Y. C. Yang, Y. T. Lin, S. A. Yu, Y. H. Wang, N.K. Chou and S.-S. Lu, IEEE Int. Solid-State Circuits Conf. Dig. Tech. Papers, 562 (2006).

8. G. J. Blake, N. Rifai, J. E. Buring, P. M Ridker, Circulation, 108, 2993 (2003).

9. M. A. M. Ramadan, A. K. Shrive, D. Holden, D. A. A. Myles, J. E. Volanakis, L. J. DeLucasd, and T. J. Greenhougha, Acta Cryst., 58, 992 (2002).＞