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光學生物感測器技術動向與期待

【作者: 盧傑瑞】   2023年09月20日 星期三

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近年來,伴隨著醫療手法已從治療醫學轉向預防醫學,對高感度生物感測技術的需求不斷增加。例如,透過比以往更高靈敏度的檢測疾病的生物分子,可提早發現疾病,從而及時採取各種醫療措施來延長健康預期壽命。此外,在COVID-19和後COVID時代,對於生物感測的應用需要更高的靈敏度,來達到防止各種變異病毒的散播感染。其中,利用高感度光學生物感測技術所開發出的穿戴式產品,也就成為預防醫學領域中備受關注的技術。


先進的光學生物感測元件已經被廣泛的應用,包括醫療健康監測、遠端監測、家庭照護、疾病檢測、農藥殘留現場監測等。尤其對於監測血壓、血氧、體溫、血糖、體液、脈搏和心率、電解質、藥物、內分泌和代謝等的醫療健康監測方面,近年來更是光學生物感測元件最大的應用市場,而所展現出來的各種產品外貌,包括智慧手錶、手套、貼片、紋身、面罩、腕帶、衣服和血糖機。



圖一 : 1980年穿戴式產品用感測技術的演變和歷史(source:Science translational medicine;作者整理)
圖一 : 1980年穿戴式產品用感測技術的演變和歷史(source:Science translational medicine;作者整理)

各式的光學生物感測器

光學生物感測器主要是透過測量波長、相位和強度的變化來測量各種變化,包括化學、物理和生物變化。所以關鍵組件包括了軟性基板、將一種訊號轉換為另一種訊號的感測結構以及目標分析物。


為了提高感測器的性能,需要自組裝單層、多孔材料以及水凝膠或聚合物塗層。對於各種生物感測器設計,已經有各種二維材料,包括碳和碳衍生的奈米材料,以及過渡金屬二硫化物基材料被開發出來。也因此,基於不同的量測目標採用了不同的原理與材料,開發出各種光學生物感測元件來達到所期望的量測結果。以下將簡單說明目前較為主流的幾種光學生物感測元件技術與結構。


色度感測器

色度生物感測器是一種基於水凝膠的表皮多訊號感測器,該水凝膠是利用各種二元溶劑(例如甘油和水)中用單寧酸、聚丙烯酸和聚丙烯?胺,塗覆纖維素奈米晶體而製成的,經過20℃長期保存45天候,可產生良好的附著力、拉伸性、透明度,更可同時監測pH、溫度和光週(light simultaneously),主要用於監測汗液生物標誌,包括氯化物(25~100 mM)、葡萄糖(25~100 μm)、pH值(5.0~6.5)和乳酸濃度(5~20 mM),以及出汗率、流失量和溫度(32~37°C)。


螢光感測器

利用螢光技術的微流體生物感測器,可用來量測汗液中氯化物、鈉和鋅的濃度。如圖二所示,將檢體和螢光試劑放置在微室內,當汗液和螢光形成混合物時,可從螢光微室中去除遮光膜,並利用智慧手機的光學模組捕獲微室的螢光影像。採用纖維素材料的螢光穿戴式貼片可對葡萄糖、乳酸、pH、氯化物和汗液生物標記進行多重感測。



圖二 : 這款生物感測器只要貼附在皮膚上,就可長期對體內血流進行監控。(source:加州聖地牙哥大學)
圖二 : 這款生物感測器只要貼附在皮膚上,就可長期對體內血流進行監控。(source:加州聖地牙哥大學)

光體積變化描記感測器

光體積變化描記(PPG)感測器結構包括光源和光電探測器,技術上是透過光強度光譜來檢測血流量的變化。當光穿過組織的各種生物成分(包括皮膚、骨骼以及動靜脈血)時,這些成分可以吸收光線,從而改變動脈和小動脈中的血流後而被偵查出。


PPG感測器的輸出由直流電和交流電組成,直流電指示來自組織的傳輸或反射的光訊號,這取決於組織的結構以及平均動脈和靜脈血量。交流電代表心動週期收縮期和舒張期之間血量的變化,其基頻取決於心率。PPG由於其易於使用、成本低且操作簡單,而成為目前監測心率的主流感測技術。


干涉感測器

透過單模異核光纖感測器的紡織品可以根據胸部運動監測心跳和呼吸。感測器的結構由纖芯和包覆層直徑分別為9和125μm的單模光纖,以及直徑為5和125μm 的短段光纖(異芯)組成,而進入到包覆層中的透射光的比例,會隨著異芯光纖的軟彎曲而變化。


光纖整體的直徑為1.3mm,採用毛紗加撚方式編織而成。光學部分是採用波長為1.31μm的發光二極體、光電二極體和模數轉換器來測量心跳和呼吸。並且在混合電漿體微纖維結諧振器,固定在植入500μm厚的聚二甲基矽氧烷(Polydimethylsiloxane)的金膜上,便具有解調感測訊號的能力,可用來檢測手指脈衝。採用Fabry–Perot干涉測量法的光纖感測器,可對於呼吸速率及其不同模式進行測量,其靈敏度為0.8 nm/(m/s)。


SERS感測器

一種基於銀奈米線,和絲纖維蛋白薄膜的無標記表面增強拉曼光譜(Surface Enhanced Raman Spectroscopy;SERS)貼片式感測器,被證明可以監測汗液樣本中的藥物分子。奈米厚的絲纖維蛋白薄膜能吸收人體皮膚中的分子,而銀奈米線則可以增強SERS的訊號,並形成透明的真皮保護層,使雷射可以穿透銀奈米線。


利用這樣的技術,已經有研究人員開發出基於全向質子奈米空穴陣列的SERS感測器,只要將這款感測貼片貼附在頭部的前額,就可以檢測汗液樣本中是否含有多巴胺。這款感測器的最低汗液濃度檢測極限為10-16M。此外,還可用於檢測硫化氫氣體,只要將貼片固定在面罩上,就可以檢測出精度1 ppb的硫化氫氣體。


可診斷腫瘤、器官功能障礙的光聲感測器

加州大學聖地亞哥分校的研究人員開發了一種電子貼片,可以監測深層組織中的生物分子,包括紅血球蛋白。這使得醫事人員能夠更容易地獲取關鍵資訊,幫助檢測危及生命的疾病,例如惡性腫瘤、器官功能障礙以及大腦或腸道出血。


監測體內的血液循環對於檢測疾病跡象(包括嚴重的疾病)非常有幫助。當循環惡化時,器官功能下降,引發各種疾病的可能性將大幅增加,例如心肌梗塞、四肢血管疾病,以及腦部、腹部、囊腫等損傷。如果血液異常積聚在體內,導致腦出血、內臟出血、惡性腫瘤發生的可能性也隨之提高。如果可以輕鬆地對血流進行連續監測,則可以提供比目前更合適、更早的醫療介入。


所開發的貼片式感測器可以舒適地附著在皮膚上,並實現非侵入性長期監測。內置在柔軟的矽樹脂聚合物中的雷射二極體和壓電轉換器,可將脈衝雷射束傳送到皮膚組織內,其中生物分子吸收光後,並將音波發射到周圍介質中。由於是低功率激光脈衝,比具有電離輻射的X射線技術安全得多。


這與其他僅能感知皮膚表面生物分子的可穿戴電化學感測器並不一樣,它可以以亞毫米空間的解析能力,對皮膚下方幾厘米的深層組織中的紅血球蛋白進行3D測繪。透過延長和改變照射波長,更可以增加可檢測的分子範圍。


該團隊的華籍徐升教授表示,觀測體內紅血球蛋白的數量和位置,可獲取到特定區域血液流動和積聚的重要資訊。未來將考慮開發成穿戴產品並具監測體溫的功能(圖三)。



圖三 : 血糖感測器基本原理圖(source:日本NTT)
圖三 : 血糖感測器基本原理圖(source:日本NTT)

用光聲測量技術取得血糖值

對糖尿病患者來說,最為困擾的就是,每天都需要透過採血的方式來對血糖進行長期監控。利用採血的方式,不僅有疼痛等地不適感,如果採血時疏忽消毒動作的話,更可能暴露在感染的風險下。因此如何在不需要採血的方式下,就能更簡易的獲得血糖值,一直是糖尿病患者所期待的。


對此,日本NTT利用了光聲的測量技術,來實現無須採血的血糖水平感測器。光聲法的測量原理是在皮膚上方,以特定的光強度模式照射血管,在引起體內葡萄糖的振動後,即可測量由此產生的超音波。超音波在體內不易散射,因此只需將其應用到體內,就可以輕鬆地從體外測定存在的葡萄糖量,也就是血糖值,而無需像傳統的血糖機一樣,需要透過針扎來進行採血而獲得血糖資料。


生物光感測器趨勢:小還要更小

日本夏普在CEATEC 2022上,展示了一款用於偵測生命特徵的超小型生物光感測。這款感測器的尺寸只有1.75mm X 1.0mm X 0.35mm,平均耗電量僅有40μA。從外觀看起來比米粒還小,預計將會被應用在戒指、耳機等小型穿戴式產品中,提供使用者在任何情況下,都能輕鬆管理自己的身體狀況。


這款超小型生物光感測器,是針對血液中紅血球蛋白的吸光特性,利用從感測器發射紅外光(波長為940nm),來感測光線在血液中散播後的能量後,來收集生物的相關訊息。具體來說,當血管收縮時,紅血球蛋白的光吸收減少,這會使得光量比正常情況更高,反之,當血管擴張時,情況正好相反。


因此透過連續進行這些測量來測量脈搏波,來獲得血氧飽和度(SpO2)、血壓和興奮水平等各種生物指標。不過,由於這款光感測器尺寸較小,接收到的脈搏波訊號強度相當弱,而夏普也投入相當的精力來對此進行改善,包括透過應用專有電路,和特殊演算來進行運作和量測,以及內建干擾光噪聲消除電路等。



圖四 : 比米粒還小的感測器,透過發射紅外光並測量接收的光量來收集生物資訊。(source:日本夏普)
圖四 : 比米粒還小的感測器,透過發射紅外光並測量接收的光量來收集生物資訊。(source:日本夏普)

電腦螢幕就是血壓、心率監控器

三星在2023年5月的SID上,發表全球首款傳「Sensor OLED」,在進行觸控操作的同時,除了可識別螢幕上任何位置的指紋外,並透過同步讀取多個手指來獲取使用者的心率、血壓等生命特徵數據。


一般來說,智慧手機上的螢幕,大多是將指紋感測器模組單獨內建顯示面板下方,功能上只能檢測螢幕上有限區域的指紋訊息。而三星這次發表的Sensor OLED,是在面板本身中嵌入了光感有機光電二極體,達到可以在整個屏幕上辨識指紋,能夠識別整個螢幕上的指紋,不僅可讓使用者的指紋識別變得更加容易,而且還可以實現「多指身份驗證」,即使用多個手指而不是僅使用一根手指,從而為使用者提供更強的安全性。


此外,Sensor OLED的顯示面板,更提供了手指上生命特徵數據的量測功能,只需兩根手指同時觸摸,即可測量使用者的心率、血壓和壓力水平(Stress level)。OLED發出的光,會根據手指內部血管的收縮,或舒張而出現不同的反射,OPD透過識別反射回手指的光來獲取生命特徵數據。大多數的情況下,為了準確測量一個人的血壓,必要從上臂來測量血壓,而Sensor OLED可以只利用雙手的手指,就能提供比現有穿戴式產品更準確的健康資訊。



圖五 : Samsung Display在SID Display Week 2023上展示可測量血壓和心率的Sensor OLED。(source:Samsung Display)
圖五 : Samsung Display在SID Display Week 2023上展示可測量血壓和心率的Sensor OLED。(source:Samsung Display)

未來的發展與期待

利用可穿戴的技術,最近已經可以檢測核酸,例如透過面罩中的凍乾反應,來檢測呼吸檢體中的SARS-CoV-2引導RNA,以及CRISPR-Cas12a特異性高靈敏度?報告基因。或是淚液中含有大量蛋白質生物標記物,如抗體、神經?和保護蛋白質,可用於診斷乾眼症、糖尿病、系統性硬化症、囊性纖維化、癌症和帕金森病等眼部疾病。同時,光學感測器具有製造方法簡便、皮膚整合簡單、且無需在體內安裝額外電子元件等優點。


不過,每種感測器不是只有優點,也是存在著許多缺點。例如所有的感測器都存在一些困難點,包括面對出汗率低、在惡劣環境中的穩定性、皮膚污染、新鮮汗液採集、檢體蒸發、低濃度分子檢測和校準效果。


在目前的穿戴式感測技術中,?促過程、離子載體相互作用,和直接分子氧化/還原等技術,已經研究成功,可以直接監測有限數量的目標。而監測體液,如循環代謝物、血細胞、礦物質、激素和蛋白質,在疾病的早期診斷中可發揮著重要作用,可惜的是目前的可穿戴感測技術尚無法檢測到這些物質,在穩定性和可逆性方面還存在許多挑戰,需要進一步研究。


這些障礙與各個方面相關,包括材料進步、製造技術、精度和數據處理。迄今為止,雖然有些材料已用於可穿戴健康感測器,但還需要付出額外的努力,來開發達到更精確、應用範圍更廣大、成本結構更低廉。


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